In ricordo del professor Franco Mandelli, scomparso il 15/07/2018 – padre dell’Ematologia Italiana e luminare della lotta delle malattie del sangue. Intervista del 2011di Roberto Scenna Biagioli.

L’AIL (Associazione Italiana contro leucemie, linfomi e mieloma) si occupa da più di 40 anni delle malattie tumorali del sangue leucemie, linfomi e mieloma.

Parlando di leucemie bisogna distinguere le forme acute dalle forme croniche. Le forme acute si distinguono in due gruppi principali linfoidi e mieloidi. Le forme linfoidi prevalgono nei bambini, le mieloidi negli adulti e negli anziani. Le terapie e le prognosi sono molto diverse. Le forme linfoidi nel bambino di età inferiore ai 18 anni guariscono nel 75-80% dei casi. La probabilità di guarigione nelle forme linfoidi dell’adulto è del 40-50% e nell’anziano è ancora inferiore del 20-30%. Le leucemie acute mieloidi hanno una prognosi diversa in rapporto con le caratteristiche iniziali, ma soprattutto con l’età. Nei bambini la guarigione si ottiene in più del 60% dei casi, negli adulti di età inferiore ai 50 anni nel 30-50% dei casi; la percentuale diminuisce con l’aumentare dell’età fino ad arrivare a meno del 10% nei pazienti di età superiore ai 70 anni. Una particolare varietà di leucemia acuta mieloide è la leucemia promielocitica. Si distingue per alcune tipiche caratteristiche biologiche e cliniche. Accertata la diagnosi, la terapia attuale dà risultati straordinari con la guarigione che si ottiene in più del 70% dei casi avvicinandosi ai risultati che si ottengono nei bambini con leucemia linfatica acuta.

Le leucemie croniche sono di due tipi, la mieloide cronica e la linfoide cronica. Nella mieloide cronica, malattia prevalente nell’adulto, un farmaco innovativo (GLIVEC) che impedisce la proliferazione leucemica a livello molecolare, ha cambiato così radicalmente la prognosi con più dell’80% dei pazienti viventi ed in remissione dopo 5 anni che in questa forma il trapianto di cellule staminali da donatore sano non è più indicato. Nuovi farmaci più potenti del GLIVEC vengono attualmente utilizzati non solo nei pazienti resistenti con risultati molto validi, ma anche nei pazienti all’esordio, con risultati addirittura superiori al GLIVEC.

La leucemia linfatica cronica colpisce in grande prevalenza soggetti anziani e si divide in varietà diverse in rapporto all’andamento clinico che dipende dalle caratteristiche clinico-biologiche all’esordio. Vi sono forme cosiddette indolenti che non richiedono alcuna terapia e che possono addirittura avere un miglioramento spontaneo, altre forme che devono essere curate con trattamenti blandi ed altre ancora che richiedono per la loro aggressività terapie anche molto intensive, fino al trapianto di cellule staminali.

Altre malattie molto frequenti di cui si occupa l’AIL sono i linfomi che si distinguono in linfoma di Hodgkin ed in linfomi non Hodgkin. Il linfoma di Hodgkin è frequente soprattutto nei pazienti di età compresa fra i 20 ed i 30 anni. Per la terapia è fondamentale una diagnosi sicura con esame istologico effettuato su una ghiandola linfatica asportata chirurgicamente. Vi può essere la presenza o meno di segni sistemici febbre, sudorazione profusa dimagrimento e prurito. Valutato lo stadio cioè l’estensione della malattia anche con indagini radiologiche (TAC e PET), si deve iniziare la terapia che si basa sull’impiego della radioterapia e della chemioterapia che ancora oggi utilizza l’ABVD. La guarigione si ottiene nel 70-80% dei casi.

I linfomi non Hodgkin sono distinti in due varietà, quelli a basso grado e quelli ad alto grado di malignità, i primi molto simili alla leucemia linfatica cronica colpiscono tutte le età della vita esclusi i bambini e vengono curati sulla base delle caratteristiche cliniche e biologiche con forme in cui si può osservare il malato senza terapia, forme che devono essere trattate in modo blando ed altre che vanno curate in modo intensivo. L’approccio terapeutico molto aggressivo è la regola per i linfomi ad alto grado di malignità che possono colpire anche i bambini. Con tutte le attuali strategie terapeutiche che includono anche gli anticorpi monoclonali, la terapia determina la guarigione in circa il 60% dei casi.

Il mieloma multiplo è un tumore maligno delle plasmacellule, cellule deputate alla produzione di anticorpi e che sono presenti anche nel midollo dei soggetti normali. È denominato multiplo perché le plasmacellule proliferano interessando più zone del midollo osseo con lesioni che interessano prevalentemente la colonna vertebrale, il bacino, le costole e che possono determinare fratture patologiche. Più rare sono le forme localizzate (mieloma solitario) e le forme leucemiche (leucemia plasmacellulare). È molto frequente in età avanzata ed è caratterizzato oltre che dalla comparsa di lesioni ossee, dalla presenza di un’elevata quantità di proteine tutte uguali (monoclonali) con possibilità di anemia, di insufficienza renale e di infezioni. La terapia negli ultimi anni è cambiata radicalmente con risultati straordinari. Il prototipo di questo cambiamento non è legato solo a trattamenti intensivi seguiti da infusione di cellule staminali, ma soprattutto all’impiego di nuovi farmaci biologici il cui prototipo è la talidomide che associata a prednisone ad alte dosi ha cambiato la prognosi. Fra i farmaci biologici vi sono nuove molecole fra cui il bortezomid e la lenalidomide. Con protocolli che prevedono anche l’associazione di più farmaci, si ottiene la remissione completa della malattia anche in soggetti anziani con sopravvivenza che supera nella maggior parte dei casi i 10 anni.

Molto frequenti sono le gammopatie monoclonali, forme benigne che non richiedono alcuna terapia, ma solo osservazione attenta per diagnosticare precocemente quelle che possono trasformarsi in mieloma.

Nelle malattie tumorali del sangue fondamentale è poter avere una diagnosi sicura e quanto più possibile precoce. È quindi importante una collaborazione con i medici di famiglia e con i pediatri che quando sospettano un tumore ematologico devono senza perdere tempo inviare il paziente, bambino, adulto od anziano che sia, ad un centro ematologico. Tali centri sono presenti dall’estremo nord all’estremo sud in tutte le province italiane e garantiscono al malato di avere terapie a livello delle migliori del mondo. Ciò grazie all’AIL ed ai suoi straordinari volontari.

I programmi nella terapia delle malattie oncoematologiche sono realizzati grazie a quattro cardini fondamentali: corticosteroidi, radioterapia, chemioterapia, trapianto di cellule staminali autologhe ed allogeniche.

I corticosteroidi sono tuttora utilizzati con modalità diverse in molte malattie ematologiche. Rivestono un ruolo fondamentale nelle leucemie acute linfoidi, nelle leucemie linfatiche croniche e nel mieloma multiplo; ma sono impiegate anche in altre forme. La radioterapia riveste un ruolo importante e con le attuali tecnologie si possono ridurre i campi da irradiare alle zone strettamente necessarie con minori effetti collaterali. La polichemioterapia che utilizza i chemioterapici in associazione ha un ruolo fondamentale nella terapia di tutte le neoplasie ematologiche, anche associata all’impiego di nuovi farmaci. Il trapianto di cellule staminali autologhe, utilizzando quelle dello stesso paziente prelevate quando la malattia è in remissione, consentono di impiegare una chemioterapia ad alte dosi che avrebbe una tossicità proibitiva a livello midollare, se non si realizzasse la ricostruzione del midollo con l’impiego delle sue cellule staminali. Il trapianto di midollo allogenico da un donatore normale fino a qualche anno or sono poteva utilizzare come donatore solo un fratello compatibile; attualmente è quasi sempre possibile utilizzare le cellule staminali dei donatori volontari, quelle del cordone ombelicale e quelle di parenti del malato che hanno solo il 50% di compatibilità (trapianto aploidentico). Il trapianto allogenico agisce non soltanto come supporto di cellule staminali dopo chemioterapie eradicanti, ma anche e soprattutto per un’attività diretta contro le cellule tumorali del malato (graft). I trapianti hanno indicazione in tutte quelle malattie che non sono guaribili con la sola radio-chemioterapia e con i cosiddetti farmaci intelligenti che hanno un’azione prevalente sulle cellule maligne risparmiando quelle normali.

Il primo di questi farmaci utilizzati in terapia è stato l’acido retinoico (ATRA) un derivato della vitamina utilizzato per la prima volta in Cina per le cure delle leucemia acuta promielocitica. È stata una vera “rivoluzione cinese” disporre un farmaco che a differenza dei chemioterapici non distrugge le cellule leucemiche ma le elimina facendole maturare. Associato alla chemioterapia ha trasformato una forma leucemica che era una delle più gravi in una forma guaribile nella maggior parte dei casi, anche negli anziani. Il GINEMA (Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto) da me coordinato e nato più di 25 anni or sono è stato fra i primi nel mondo ad adottare questa terapia con l’associazione ATRA ed Idarubicina  (protocollo AIDA). Altri farmaci intelligenti sono quelli che inibiscono l’attività tirosinchinasica, prodotto finale della alterazione molecolare tipica della leucemia mieloide cronica. Il primo di questi farmaci è il Glivec ormai impiegato da più di 10 anni con i risultati insperati nel 90% dei casi con pazienti sopravviventi ed in remissione dopo oltre 7 anni. Si tratta di una terapia che per ora non può essere sospesa per evitare recidive, ma che è così ben tollerata da essere considerata la prima scelta per i pazienti affetti da leucemia mieloide cronica.

Farmaci intelligenti di grande importanza sono gli anticorpi monoclonali che hanno cambiato la prognosi dei linfomi non Hodgkin e della leucemia linfatica cronica. Sono farmaci attivi contro antigeni presenti sulla superficie delle cellule tumorali. Il prototipo è il Rituximab diretto contro l’antigene CD20 espresso nella grande maggioranza delle cellule linfomatose. Questo anticorpo associato alla chemioterapia ha migliorato in modo significativo la prognosi dei linfomi, sia ad alto che a basso grado di malignità, e della leucemia linfatica cronica con un aumento significativo della sopravvivenza.

Risultati interessanti sono stati ottenuti nelle leucemie mieloidi acute con un anticorpo diretto contro l’antigene CD33 presente negli elementi leucemici; il farmaco è stato utilizzato sia come terapia d’attacco che come terapia di mantenimento dopo la remissione della leucemia.

HO SOGNATO UN MONDO SENZA CANCRO

La vita e le battaglie di un uomo che non si arrende.

Di Franco Mandelli con Roberta Colombo

pagg. 280 euro 18,00